Christiane Ferran : A20, une énorme avancée pour les maladies INTERVIEW

OLJ-Quelle est la portée de votre découverte de la molécule A20 et quelles en sont les implications ?
CF- « La molécule A20 est un gène que nous avons tous en nous et qui n’est pas normalement exprimé dans nos cellules sauf si elles sont atteintes par une attaque inflammatoire, infectieuse ou immunitaire. A20 fait partie de notre système de défense dans les cellules en cas de danger. Mais son expression diminue dans le cas du diabète, des maladies infectieuses ou vasculaires. Elle n’est pas suffisante pour contrecarrer les effets de ce danger. Un déficit de A20 est associé à toutes les maladies auto-immunes et vasculaires, et aussi à l’artériosclérose. Nous ne sommes pas tous équivalents en A20 ; il faut tenir compte de notre prédisposition génétique et de l’environnement. De nombreuses molécules font partie de notre défense spontanée contre tous les dangers, qu’ils soient environnementaux ou infectieux, ou autres. A20 tient donc une place haute dans la hiérarchie de ce genre de défense. »

Qui a vraiment découvert A20 ?
« C’est moi qui ai fait cette découverte lorsque je travaillais déjà à Harvard au New England Deaconess Medical Hospital. Ce n’est pas moi qui l’ai créé ; j’ai trouvé ses fonctions. Mais je dis que c’est mon équipe qui l’a découverte parce qu’après tout, c’est elle qui a poursuivi le travail. Je suis néphrologue de formation avec la sous- spécialité de transplantation rénale. J’ai fait mes études de médecine à Beyrouth puis en France où j’ai fait mon internat. J’ai poursuivi ensuite un doctorat d’immunologie à Paris. J’ai fait deux ans de recherches sous la houlette du Dr Fritz Bach, décédé en 2011, dont je viens d’hériter la chaire à Harvard Medical School. L’idée était de travailler sur les transplantations d’organe et d’essayer de comprendre au lieu d’attaquer le système immunitaire. Aujourd’hui, tous les transplantés ont un traitement, un système immunosuppresseur, qui diminue leur immunité pour éviter le rejet de leur greffe.
Nous essayons de travailler à l’inverse, parce que lorsqu’on diminue le système immunitaire, les risques infectieux et de cancer deviennent plus importants. Nous essayons de modifier l’organe, donc de le protéger sans toucher au système immunitaire. Il ne sera plus rejeté, sans créer d’effets secondaires. La molécule A20 protège initialement la cellule. Elle a des fonctions beaucoup plus larges, selon les organes. Elle nous permet, par exemple, d’enlever 87 % du foie, qui d’habitude tue toutes les souris sur lesquelles on travaille. Si on augmente l’expression de A20 par thérapie génique, ces souris survivent. C’est une énorme avancée pour tout ce qui est transplantation de foie, maladies du foie ou cancer. Elle diminue la défense cellulaire, modifie le métabolisme des lipides, régule le métabolisme du glucose chez les diabétiques et le métabolisme des lipides, ou métabolisme des gras. C’est un gène assez exceptionnel qui nous appartient, qui fait partie de ce qui nous protège et qui nous permet de réguler notre métabolisme. »

Comment le gène A20 a-t-il été dévoilé au public ?
« Par des recherches sur les cellules vraiment basiques. A20 n’est pas une molécule qu’on synthétise et extrait, elle est dans la cellule. Pour pouvoir l’utiliser comme thérapie, nous avons eu accès à des vecteurs de thérapie génique pour que l’expression de A20 soit déjà présente lorsque nous allons créer l’attaque. On fait donc une surexpression de la protéine par thérapie génique, soit dans les cellules par des recherches in vitro. Cela fait vingt ans que nous développons des modèles de maladies hépatiques, de résection du foie, de transplantations rénales, d’artériosclérose vasculaire et même des modèles d’Alzheimer et de maladies neuro-dégénératives sur des souris et des rats. A20 contribue à améliorer les maladies oculaires et permet de guérir la dégénérescence maculaire dans des modèles de souris.
« De nouveaux vecteurs de thérapie génique ont été développés, vingt ans plus tard, partout dans le monde et à l’Université de Pennsylvanie. Ces vecteurs sont maintenant dans des essais cliniques pour le traitement de l’hémophilie et les traitements de la dégénérescence oculaire, mais certainement pas avec A20. Nous allons utiliser ces nouveaux vecteurs de thérapie génique pour introduire A20 en faisant des essais sur les gros animaux, qui reproduisent le plus la physiologie humaine, avant de passer à l’homme, à savoir : les porcs pour les maladies hépatiques, les chiens pour les maladies vasculaires, les singes pour récapituler les maladies oculaires. Nous espérons arriver à des résultats dans deux ans pour les transplantations du foie et des reins, et aussi pour les maladies vasculaires et oculaires. »

Quel est le budget mis à contribution ?
« J’ai une équipe qui varie selon les années et selon les fonds que j’ai du NIH (National Institute of Health), qui alloue des sommes en fonction des projets. Il faut compter 250 000 dollars par an par projet, pour une période de quatre ou cinq ans. Ces sommes sont insuffisantes pour les essais sur les plus gros animaux. Nous explorons d’autres possibilités pour rassembler des fonds qui permettront de les réaliser. La thérapie génique est coûteuse mais elle n’est pas si coûteuse que cela. Cela dépend aussi des animaux. Il est difficile de chiffrer nos besoins. Deux millions de dollars nous assureraient la possibilité d’avancer rapidement. »

Les grands laboratoires sont-ils intéressés ?
« Les laboratoires sont intéressés mais demandent en premier le rachat des brevets d’invention de Harvard Medical School. Bien que je sois l’inventeur, ces brevets ne m’appartiennent pas, ils appartiennent à l’institution. Ils ne peuvent être finalisés complètement tant que les essais sur les grands animaux n’ont pas été faits. Il faut donc montrer les résultats pour que les firmes pharmaceutiques s’y intéressent vraiment. C’est alors que l’on pourra traiter avec les grandes compagnies pharmaceutiques ou même créer une start-up de biotechnologie. Les investisseurs ont déjà exprimé de l’intérêt, mais ils demandent au préalable une finalisation des brevets d’invention. Ceci ne peut se faire avant un ou deux ans. »

Jouez-vous un rôle de mentor pour la jeune génération ?
« J’enseigne à des étudiants de tous les niveaux. Tous les chirurgiens et résidents en médecine de l’hôpital font trois ans de recherche dans mon laboratoire pendant leur training. Je fais partie de nombreux comités influents au BIDMC et à Harvard, que le NIH (National Institute of Health) sponsorise. Je m’occupe aussi de mentorat de professeurs débutants, de jeunes médecins qui démarrent dans l’académique, car il ne suffit pas de traiter les malades, il faut aussi être à la pointe de la recherche qu’elle soit clinique ou basique.
J’ai toujours répondu à tous les appels. De jeunes étudiants en médecine de l’AUB, de la LAU, de Balamand, et bien sûr de l’USJ, puisque je suis une ancienne de cette université, passent un mois ou deux dans mon laboratoire de recherche, parce qu’ils sont plus attirés par l’Amérique. Mais ce qui me fait le plus plaisir, c’est que j’ai finalement obtenu la chaire de mon patron Fritz Bach à Harvard. J’étais en France lorsque je l’ai rencontré à un congrès de transplantation. Il m’a proposé d’aller faire deux ans de recherche, de “fellowship”, aux États Unis, au Deacon Hospital, un des hôpitaux de Harvard. Lorsque je lui ai annoncé que je voulais travailler sur la molécule A20, qui était tout à fait inconnue à l’époque, il m’a dit : “Je ne sais pas pourquoi vous voulez le faire, mais je vous donne carte blanche pendant six mois pour me montrer des résultats.” J’ai travaillé et six mois plus tard, j’ai obtenu ces résultats-là. »

A20 portera-t-elle le nom de Chritiane Ferran ?
« Dr Vishya Dixit est le premier à avoir cloné la molécule. Il était à l’Université de Michigan lorsqu’il l’a clonée sans trouver sa fonction, sans savoir ce que c’était. Il l’a appelé A20. Elle gardera ce nom. Je n’aime pas mettre des noms propres sur les molécules ou les traitements. Mais si j’ai la possibilité de lui donner un autre nom, ce sera celui de mon patron, Dr Fritz Bach, qui a occupé, en 1995, la chaire Lewis Thomas. Dr Lewis Thomas était un des grands visionnaires de la médecine, de l’immunologie et de la recherche basique de notre époque, constamment à la recherche de fonds pour l’avancement de la recherche et la médecine. Ancien doyen de l’Université de Yale, et ancien doyen de NYU, il est l’auteur de nombreux ouvrages littéraires et scientifiques, dont notamment le best-seller Lifes of a Cell, (Les multiples vies d’une cellule). Il est décédé en 1993, l’année où je suis arrivée aux États-Unis. Pour m’empêcher de partir vers d’autres institutions qui me sollicitaient, Harvard Medical School m’a demandée ce que je voulais pour rester. J’ai exprimé le désir d’occuper la chaire de mon patron, Dr Fritz Bach. Et je l’ai eue. J’en suis très heureuse ! » (éclats de rire).